清華陳國強教授:一個可能引領未來生命科學發展的新方向 — PHBHHx和它的衍生物

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樓主 2020-01-24 06:40:47
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“大家好,我叫陳國強。因為這個名字,很多病人給我打電話,問我怎么治療白血病。我是一個理工科教授,不是醫生。之所以一直接到這樣的電話,現在大家已經知道原因了。也正因為如此,我決定開始研究醫學。”


清華大學生命科學學院教授陳國強,應上海交大醫學院院長陳國強之邀,來滬參加“醫學遇見工程學”論壇。他的開場白非常吸引人,而他的報告內容更為精彩,讓我們領略了一個可能引領未來生命科學發展的新方向——PHBHHx和它的衍生物。


這串字母聽起來很復雜,但它堪稱“生命神器”:可以促進細胞再生;可以補腦,改善老年癡呆癥狀;還能減少鈣流失,其衍生物目前已作為針對航天員骨質疏松的候選口服藥物,隨“天舟一號”飛到太空,以檢測它在微重力環境下的體外藥效。


PHBHHx其實是一種細菌合成的聚合物材料。換言之,它是一種微生物材料。經過一系列純化加工,它被做成了紡織品、杯子等生活或工業用品。但最令科學家興奮的是,由于它有很好的生物相容性和生物降解性,其醫用價值被逐漸開發出來。這種微生物材料對組織的修復作用明顯,一旦它在再生醫學領域的應用取得突破,生命的定義很可能將被重寫。


當醫學遇到工程學,清華陳國強教授為我們預見了一個具有更多可能性的未來。


緣起,尋找一種“超級細菌”

現有生物制造的缺點多多,包括反應過程慢、大量耗費淡水、高能耗、轉化率低等,下一代生物制造技術需要克服這些弊端。科學家開始尋找一種能在高鹽度海水里依然存活的神奇細菌。


人類在大工業文明中已經推進了好幾個世紀,我們享受著工業文明的成果,整齊劃一的批量化生產,滿足全球人口快速增長后的大量生活需求。而與此同時,人們也愈發意識到其弊端。


化工制造的缺點在于需要高溫、高壓、石油原料、易燃易爆、氣味難聞,優點在于反應快、轉化率高、過程持續、耗水不多、產物濃度高、產物回收容易,一句話,就是成本低。和它相比,生物制造的優點是水相反應、常溫常壓、農產品為原料、不燃不爆、一般沒有難聞氣味,缺點是反應過程慢、原料轉化率低、高能耗、易染菌、過程不連續、大量耗淡水、產物濃度低、產物回收困難、設備投資大。科學家在尋找下一代生物制造技術,目標就是解決現有生物制造的缺點。

現有生物制造最大的缺陷,是制造過程需要大量耗費淡水。這讓它在很多地方變得不可持續,因為大家都知道,淡水資源十分珍貴。


怎么辦?轉動手頭的地球儀,你會找到一個新答案——海水!地球上70%的表面被海洋覆蓋,地球上97%的水是海水,這是從沒有被利用的發展生物制造的“潛力股”啊。


且慢,目前用于生物制造的所有工業微生物都不能在海水中生長!陳國強說起一段兒時回憶:在海邊長大的他,有一個樸素的生活智慧,小伙伴們只要打架了,一身皮肉傷,就去海里洗洗,傷口很快就好了。


這是為什么?因為細菌沒法在海水里存活下來。簡單說,它們會被“咸”死。


如果能在取之不竭的海水中找到一種可以存活下來的細菌,不就解決大量耗費淡水資源這個生物制造的“短板”了嗎?幸運的是,還真有一些細菌喜歡鹽分,能在海水中快速生長。科學家給他們取了一個形象的名字,叫“嗜鹽細菌”,它們能在高濃度海水中生長,并產生菌紅素,把海水染成一片紅色。

陳國強團隊開始尋找能在海水中快速生長的生物制造菌種。他們希望在世界上最熱的地方篩選出超強細菌。因為如果在最酷熱、鹽含量最高的海水中找到這種神奇細菌,那么說明它在其他海水環境里也一定能存活下來,因為它的生命力太頑強了。


他們把目光投向了新疆的艾丁湖,世界上最酷熱、干燥的地區之一。在那里,年降水量不到20毫米,蒸發量大于降水量好幾千倍,年平均氣溫14℃,極端高溫達到48℃,地表溫度超過80℃。


2011年7月14日,新疆艾丁湖區域自動氣象站最高氣溫50.2℃,這是中國陸地首次觀測到的超過50℃的記錄,成為全國最熱的地方。在艾丁湖,鹽濃度達每升200克。


陳國強希望在艾丁湖篩選出適應力最強的工業微生物菌株。他們真的做到了。經過不懈努力,這個團隊成功地獲得了兩株具有高度適應性的耐鹽細菌———野生Halomonas TD和LS21。


驗證,成為合格的微生物底盤

不少微生物能生產一種名叫PHA(聚羥基脂肪酸酯)的塑料。過去30年的技術不斷成熟,已可以實現PHA的大規模發酵生產,將PHA制作成各種化學制品。艾丁湖里獲得的兩株耐鹽細菌,被證明都能生產生物塑料PHA。


成功獲得兩株在惡劣環境下依然頑強生長的耐鹽細菌后,科學家需要選擇一種大宗產品,來驗證這些嗜鹽菌能否成為“下一代生物制造”的微生物底盤。


把它們做成什么呢?“塑料,還是制成塑料吧!”陳國強感覺,這符合當前減少“白色污染”成災的巨大需求。


不少微生物能生產一種名叫PHA(聚羥基脂肪酸酯)的塑料,它有多種結構。過去30年的技術不斷成熟,已經可以實現PHA的大規模發酵生產。


我們都知道,PHA可以制成各種化學制品,包括紙杯、食品袋、紡織品等。不過,現有的生物制造技術無法使PHA制造成本降低到能與石油基材料競爭的水平,所以,迫切需要發展新一代生物制造技術,使PHA能與石油基材料(塑料)在成本上進行競爭。


不要懷疑,你所用的紙杯、食品袋、紡織品,是石油經過一系列工藝處理制成的。而現在,科研人員希望這個底盤材料由細菌來接盤。

陳國強團隊發現,他們成功獲得的兩株具有高度適應性的耐鹽細菌,都能產生物塑料PHA。它們距離成為下一代生物制造技術的“接班人”又進了一步,因為這些能在海水中快速生長的細菌,至少解決了現有生物制造需要大量耗費淡水的缺點。如今,海水可以代替淡水,參與生物制造了。


并且,HalomonasTD的操作不需要在無菌條件下進行。因為本身高鹽、高堿的特性,讓它不易被染菌,可實現無滅菌發酵,可連續培養,這意味著生產制造成本將大大降低。


“嗜鹽細菌HalomonasTD是一個可以滿足未來生物制造要求的底盤細胞。下一步就是工程改造了。”陳國強發現,國內外已有20個生產和應用PHA的企業,PHA的應用包括藥品與化學、食品與養殖、生物移植、工業等,擁有現成的企業意味著開發可以進一步提速。


意外之喜,潛力無限的醫用價值

用于開發軟骨修復材料、神經導管、人工食道,改善老年癡呆病情,減少鈣流失……嗜鹽細菌的醫用價值令科學世界遐想連篇。


“這個PHA由于是生物合成的,具有生物相容性和生物降解性,加上良好的機械和加工性能,它被賦予了巨大的醫用價值。”陳國強說,與PLA、PLGA、PCL等傳統醫用植入材料相比,嗜鹽細菌制造的PHA具有更好的醫學性能。


目前,PHA中的P4HB已經作為手術縫線,在美國批準進入了臨床。此外,由于PHA具有多種結構,還被看好用于開發軟骨修復材料、神經導管、人工食道等。

在陳國強開展的一項有關體內降解的動物實驗中,PHA家族中的一種微生物材料———PHBHHx,通過皮下植入體內,6個月后,與傳統植入材料PLA、PHB相比,只有它保持了原型;也只有它的組織相容性最好,接觸面沒有炎癥。


這說明,這種微生物材料具備與體內組織相容的特性,應用性能優于常見的PLA、PHB。


能否將它用于開發軟骨修復材料、神經導管、人工食道?陳國強的實驗繼續往前推進。


在有關軟骨修復材料的動物實驗中,PHBHHx多孔支架植入動物體內軟骨破損處,16周后,科研人員欣喜地觀察到,破損軟骨完全長好。并且,這種材料80%的分子量在植入修復軟骨的過程中降解。


前期,作為支架材料,讓軟骨長上去;后期,自動降解,排除了今后排異的可能。PHBHHx的這些特性,使其成為醫生夢寐以求的軟骨破損修復的完美支架材料。


在作為神經導管的動物實驗中,陳國強團隊再次收獲驚喜。實驗1個月后,PHBHHx神經導管成功地促進了神經的再生。電生理分析證明,神經導管促進了神經功能的恢復。并且,它在體內的降解情況良好。


在他們開展的作為人工食道的動物實驗中,這一材料植入體內53天后,食道再生成功。


“我們開始探究它如此快速促進組織再生的機制,結果發現,在培養過程中,它產生的降解產物———3-羥基丁酸(3HB)促進了細胞的生長。”陳國強說,這種微生物材料能快速促進組織(軟骨、神經、食道)再生,并較為長久地保持植入骨架的機械性能和形狀,其降解產物3HB是促進細胞快速生長的原因。


這是一個新線索。那么,是否意味著獲得3-羥基丁酸,就能用于促進細胞生長呢?這給下一步再生醫學的應用開發,提供了無限可能。


與此同時,這個團隊還發現,3HB在動物實現中,竟改善了老年癡呆小鼠的各項記憶指標。科研人員發現,3HB的衍生物HBME能有效提升阿爾茲海默癥模型小鼠的空間學習記憶能力,修復實驗小鼠的認知功能損傷,還能夠減輕小鼠的焦慮癥狀。


進一步研究發現,HBME下調了ApoE(載脂蛋白,阿爾茲海默癥的遺傳危險因子)和Casp3(介導細胞凋亡的重要蛋白)的基因轉錄。


收獲還不止這些,研究表明,3HB還能夠降低血清鈣濃度,減少血液中的鈣流失、促進鈣沉積。換言之,它具有對抗骨質疏松的潛力。目前,3HB已作為針對航天員骨質疏松的候選藥物,隨“天舟一號”貨運飛船飛到太空,開展體外試驗。


隨著研究的深入,陳國強團隊發現的線索越來越多,也越來越令人振奮:3HB及其衍生物HBME能作為一種補充能源替代葡萄糖,為細胞提供正常生理活動和生存所必需的能量;HBME能保護線粒體功能,修復氧化損傷,這讓它與抗衰老聯系在了一起;它們通過下調ApoE和Casp3的基因轉錄水平,改善神經元功能,抑制神經細胞凋亡。


當然,HBME作為治療阿爾茨海默癥的候選藥物,優勢也十分明顯。它穿越血腦屏障的能力更強,而且副作用小(微生物生產、生物體內物質)、生產工藝簡便(轉化步驟少)。


潛力無限,那安全性如何呢?陳國強團隊以健康小鼠為研究對象,給予3HB的單酯衍生物,在給藥劑量高達每公斤體重每小時2.14克時,觀察到輕度胃腸道不適,未見其他毒副作用。從動物實驗看,懷孕大鼠從妊娠早期全程接受灌胃,給予每公斤體重每小時2克3HB的單酯衍生物處理,未見胎盤受到任何不良影響。從肝臟實驗看,3HB在體內代謝后,最后分解為二氧化碳和水。


這些實驗無疑顯著增加了3HB、HBMB的成藥潛力。盡管一切還在動物實驗階段,但這個工業生物技術的探究之旅無疑已打開生命探索的新大門。


陳國強表示,“新的工業生物技術可以制造出各種材料和藥物,從未來工業生物技術看醫學,將給我們很多展望的新空間和值得期待的新可能。”


來源:文匯網

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