CAR-T ,全球生物科技的“風口”

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樓主 2020-01-05 15:57:06
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近年來,中國醫藥創新能力和產出均快速提高,從原料藥、低端制劑、高端制劑逐步爬升;醫藥企業新藥研發領域的投資熱度也空前高漲,研發費用投入逐漸加大;隨著海外高層次人才引進,生物醫藥領域涌現出更多領軍人物;創新政策陸續出臺,促進醫藥產業轉型,中國的生物技術產業正在強勢崛起。


CAR-T?技術很可能是中國生物醫藥彎道超車的最好領域


2017?年全球生物科技最大“風口”無疑是腫瘤細胞免疫治療,2017?年也被稱為細胞免疫治療元年。繼以?PD-1/PD-L1?為代表的免疫檢查點抑制劑藥物在癌癥研究和治療領域大放異彩,CAR-T?療法更成為有望戰勝癌癥的重磅“武器”。


美國?FDA?先后批準了諾華的?KymriahTM?以及凱特的?YescartaTM?兩款?CAR-T?療法,分別針對白血病和淋巴瘤;憑借?CAR-T?療法的領先地位,凱特被吉利德以119?億美元收購。


在?2017?年年中的?ASCO(美國臨床腫瘤學會)年會和年底的ASH(美國血液學學會)年會上,來自中國的南京傳奇公司(其母公司為港股金斯瑞生物科技?01548.HK)因針對多發性骨髓瘤的臨床優異數據成為備受矚目的一匹黑馬。


2017?年底,美國強生與金斯瑞達成關于該?CAR-T?產品的全球許可與合作協議,強生向金斯瑞支付?3.5?億美元頭款以及后續里程碑付款,同時共同開發全球市場(其中大中華市場分成比例為?7:3,金斯瑞占?7成,其它市場5:5?分成),這項合作創下中國藥企對外專利授權首付款最大金額與合作最優條件,顯示了中國優秀公司并未缺席這一輪全球生物技術最大風口并握有主動權。


在生物科技領域,過去?10?多年,單抗藥物在全球大發展,而中國作為滯后發展的跟隨者,目前才剛剛進入生物仿制藥(Biosimilar)爆發期。


與單抗藥物發展的前后明顯代差不同,可以預見,細胞免疫治療將是中國藥企最有可能與全球巨頭同臺競技的生物制藥領域,也將是未來?10?年制藥行業最熱門的領域。


海內外 CAR-T 研發進展迅速


CAR-T,嵌合抗原受體T細胞免疫療法,是一種過繼免疫細胞療法,主要是通過對病人T細胞進行篩選、基因編輯導入CAR(嵌合抗原受體)基因,進行擴增,再回輸患者體內,這種基因修飾后的T細胞可以特異性結合癌癥細胞,從而達到靶向治療的作用。


CAR-T治療目前主打血液瘤市場,實體瘤治療待研究突破。目前CAR-T研究的適應癥主要針對血液瘤和實體瘤,現階段血液腫瘤一線化療、干細胞移植等治療方法下患者生存質量較差且復發率高,CAR-T療法隨著技術不斷成熟,有望逐步走向血液腫瘤的一線治療。


近年來針對實體瘤的CAR-T基礎研究進展迅速,雖目前在臨床轉化方面相對滯后,隨著實體瘤技術的不斷突破,未來CAR-T市場空間更是有較大空間。


據MarketsandMarkets預測,全球腫瘤免疫治療市場規模將從2016年的619億美元增長到2021年的1194億美元,年復合增長率達14%。


國際研發競爭激烈,中國在研項目超過美國、增速飛快。CAR-T是為數不多的中國不落后于發達國家的藥品研發領域。


據ClinicalTrials統計,截止2018年3月28日,全球共有400多項CAR-T相關臨床試驗正在開展,中國166項,美國165項。相較2016年2月時美國48個,中國24個,增長迅速,尤其是中國數量甚至超過美國。

資料來源:Clinicaltrials.gov、國信鄭娟經濟研究所整理

截止2018年3月28日


國內上市公司和海外主流公司比較


美國從事CAR-T細胞生產的企業主要分為三類:


1、學術界(醫院、腫瘤研究所、大學)研發中心,如賓夕法尼亞大學(Upenn)、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)、MDAnderson癌癥中心(MDACC)、希望之城醫學中心(CityofHope)、UCDavis、DFCI等等;


2、藥物研發企業,如Novartis,Juno,Kite,BluebirdBio等等;


3、CRO公司,如Lonza、WuXiAppTech、PCT等等。


國內進入CAR-T生產領域的公司主要有幾類:


1、成立合資公司,海外技術輸入。如藥明巨諾、復星凱特分別由藥明生物和Juno合作,復星醫藥和Kite合作,是由海外CAR-T公司生產技術和管理經營輸入;


2、專注原創CAR-T研發的生物制藥公司,研發帶頭人一般具有海外研發背景,如科濟生物、優卡迪、恒潤達生、中源協和、南京傳奇、南京凱地、北京馬力喏生物等;


3、從事干細胞研究的公司轉型做CAR-T,比如西比曼、博雅控股等,這類公司優勢是有已經通過國際標準認證的細胞庫和相關管理經驗及一定的國際資本運作經驗;


4、從事抗體生產的公司轉型做CAR-T,這些公司可能會演變成CAR-T產業鏈上的服務商。


海內外公司也有一些差別:國內外產業形態不同,美國產業分工合作意識較強,企業分化度高,學術界、工業界、CRO公司各司其職,而國內從事細胞免疫治療的公司基本完成從質粒到載體到CAR-T細胞全過程,部分企業生產條件也不夠成熟;


海外Cellectis、Bellicum、Bluebird等公司擁有自己突破性特色技術平臺,而國內企業技術特色不夠明顯;靶點相應較少,目前國內的靶點還是以CD19為主,國外的靶點更加豐富。


美國CAR-T公司股價跟隨研究進展漲幅較大


美國CAR-T臨床試驗現狀: 知名學術機構執行,眾多公司參與。細胞治療源于美國,領先全球。


CAR-T科研領域領軍人物CarlH.June團隊來自于賓夕法尼亞大學,諾華產品技術來源自該團隊,在臨床上領先。


其他臨床進度和數量領先的臨床機構包括國立癌癥研究院、貝勒醫學院、紀念斯隆凱特林癌癥中心、MDAnderson癌癥中心、西雅圖兒童醫院、弗雷德哈欽森癌癥中心等。


資本市場癌癥免疫療法炙手可熱,相關公司跟隨科研進展近半年漲幅較大。


眾多國目前成分股相較剛成立之時已有一些變動,如安進、輝瑞、塞爾基因、Kite制藥、際大型藥企均通過合作或自身研發進入癌癥免疫療法領域。


在2015年5月Loncar投資公司開創了癌癥免疫療法指數,并于10月設立了ETF(代碼:CNCR,當前市值5049萬美元),跟蹤癌癥免疫療法相關標的走勢。該指數選取免疫治療領域5家最大的制藥企業及25家成長股共30家,按照同等權重設置,每半年更新一次。


Lion生物科技、Celyad、Advaxis、ImmuneDesign退出了指數,也有一些公司新加入指數。2017年,Loncar基本跟隨納斯達克生物技術指數,在8月底諾華獲批之時大幅上漲。


國際CAR-T領域獲突破,資本并購事件頻出


諾華、Kite以及JUNO為首的三巨頭,在針對性的靶向CD19的CAR-T研發過程中不斷取得突破性進展。其中,諾華CTL019(商品名稱Kymriah)在2017年8月上市,成為全球首個獲批上市的CAR-T產品;Kite的KTE-C19也緊隨其后,于同年10月獲得美國FDA批準上市,此兩款藥物成為全球唯二的兩款CAR-T上市產品。


CAR-T領域最初的研發重點集中在血液相關腫瘤疾病,隨著CAR-T技術的更新迭代,諸多新的治療領域也進入了業界視野之內。與此同時,CAR-T的醫療效果及安全性也成為臨床重要的考量因素。



國內CAR-T研發及產業化勢頭強勁,有望實現彎道超車


近年來越來越多的國際藥企和學術機構的科學家歸國,也大幅增強了國內的技術積累。


藥企通過自主研發或合作方式紛紛進軍該領域。中國臨床試驗成本遠低于美國,具有優勢。近兩年中國臨床試驗注冊數量飛速上升,直逼美國。


政策方面,國家出臺諸多政策扶持創新領域,細胞治療臨床受理標準落地。這些都將加速中國CAR-T研發和產業化,有利于中國彎道超車。



CAR-T最新研發進展:新靶點、實體瘤、通用型


新靶點逐步發現


CAR-T細胞療法的臨床試驗大部分用于治療CD19陽性的血液學腫瘤。B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL),針對靶點的CAR-T細胞在針對B細胞惡性腫瘤的治療中效果顯著。


在現有的CAR-T治療數據中,靶向CD19的CAR-T細胞研究最為成熟也最為廣泛。


全球已有多項CD19靶向的二代CAR(CD28/CD3ζ)和三代CAR(CD28/CD3ζ/41BB)開展相關臨床試驗,并且療效顯著。


以r/rB-ALL(復發性成人急性B淋巴細胞白血病)為例,病人的完全應答率(CR)多為70~90%。2017年ASCO會議上,CAR-T用于r/rMM(多發性骨髓瘤)中也取得令人矚目的效果,94%(33/35)患者在CAR-T細胞輸注后2個月內獲得了VGPR。CAR-T細胞治療的出現,為晚期血液腫瘤患者帶來新的希望。


CAR-T相關研究成果


新靶點逐步發現,治療領域擴大成為可能。除靶向CD19外,越來越多的新型靶點的CAR結構開始應用于臨床治療。


美國國家癌癥中心靶向CD22的CAR-T治療已開展對濾泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性B淋巴細胞白血病(B-All)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、急性髓細胞白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)等多項血液腫瘤的臨床試驗。


其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、LeY、BCMA、CD138等靶點的細胞治療均已在全球不同機構開展臨床試驗。


血液腫瘤中CD19以外的新靶點

資料來源:Nature Reviews、國信證券經濟研究所整理


CAR-T商業化的關鍵問題探討


CAR-T質量控制


目前全球CAR-T療法的質量控制并不完善,亟待發展。CAR-T療法不同于傳統藥物,是一種“活”的靶向藥,其制備流程復雜,質量控制環節眾多,“藥物”的儲存和運輸要求更為嚴苛。


這意味著CAR-T必須在盡可能短的時間內完成抽血、分離、轉染、擴增和回輸等一系列步驟。


目前CART技術的發展和進步遠超其生產制造過程,國內外尚無完善的CAR-T細胞規范化生產與質控標準,而現已上市的CAR-T療法的質控標準均來自于企業及科研院所內部,而由于CAR-T療法的特殊性,傳統藥物的質控標準也不能完全適用。


CAR-T專利


對于CART這樣具有劃時代意義和廣闊市場前景的醫學突破,知識產權是極其重要的,專利的權屬影響著落入其范圍內的產品或方法所產生的巨大商業利益的歸屬。


巨頭公司均紛紛布局專利市場。諾華公司圍繞CAR-T技術構建了55項專利(申請),并收購部分公司的專利和獲得賓夕法尼亞大學相關專利的許可;JUNO獲得了包括ST.Jude兒童研究醫院、MSK研究中心等多家研發機構的專利許可,自身申請CAR-T相關專利技術22項;KITE申請的CAR-T相關的專利有6項。


CAR-T技術的專利布局點與細胞療法治療途徑密切相關,過程中各步驟都可以申請獨立的專利。


比如T細胞的分離、T細胞的收集、分離耗材、CAR的結構、CAR的多核苷酸、CAR的制備、CAR宿主細胞、慢病毒的使用、T細胞擴增的細胞系、T細胞擴增的方法等。


中國生物科技企業大多通過與科研院所合作的方式來進行CAR-T產品的研發及專利申請。其中布局較早的則是科濟生物以及西比曼生物兩家。中源協和則是通過直接購買來獲得相應專利權。


2016年4月購買中國醫學科學院血液病醫院(血研所)擁有的兩項專利技術:用于治療急性白血病等血液腫瘤疾病的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)制備技術,包括“CD19-CAR-T及CD33-CAR-T”兩項專有技術及依托于該技術申請的相關專利,作價5800萬元人民幣。


Kymriah及Yescarta基本信息


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